«Золедроновая кислота». Инструкция, применение, состав, побочные действия, описание

В наше время человечество сталкивается с множеством серьезных недугов, причина которых зачастую неизвестна медицинским светилам. В силу этого разрабатываются все новые и новые лечащие препараты, которые способны не только облегчить состояние больного, но и во многих случаях и избавить его от прогрессирующего недуга навсегда.

Одним из таких загадочных для ученых заболеваний является остеопороз. Это наименование недуга дословно переводится с английского языка как «полые кости». Остеопороз сопровождается утратой твердости костей.

Они становятся ломкими, иногда настолько хрупкими, что наименьшее падение или удар, или резкое движение и даже кашель могут обусловить перелом.

За прочность костей в организме каждого человека отвечает концентрация кальция и питательных минералов. Невосполняющийся или неусваиваемый дефицит оных может приводить к переломам позвоночника, бедер, запястий.

В последнее время, несмотря на то, что остеопороз является женским заболеванием, участились случаи развития его у мужчин.

Эффективность лечения этого недуга зависит от того, на какой стадии его развития назначается специальная терапия определенными препаратами. Чем раньше начинается процесс лечения, тем больше шансов на восстановление здоровья.

Однако очень сложно уловить момент начальной стадии остеопороза, дает он о себе знать лишь при выраженных болях в спине, нарушением осанки и частыми переломами.

Одним из эффективных препаратов, который помогает бороться с этим заболеванием, является «Золедроновая кислота». Очень много положительных отзывов врачей и пациентов об этом лекарстве сегодня можно прочесть.

Фармакологические особенности медикамента

Лекарство «Золедроновая кислота» является веществом, которое задерживает процесс разрушения костной ткани. Этот препарат зачислен в класс высокоэффективных бисфосфонатов – лекарств, которые направлены на сохранение костной массы и недопущение ее разрушения, в силу приема которых снижается риск переломов при острых протеканиях остеопороза.

Несмотря на широкое применение бисфосфонатов в медицинской практике, механизм их влияния на задержку разрушения костей на молекулярном уровне до конца не изучен и не имеет четкого объяснения.

Тем не менее, факт остается фактом, и это лекарство используется как основное в лечении остеопороза любой степени.

Помимо того, что этот препарат тормозит разложение костей, он эффективно влияет на злокачественные опухоли, поэтому это средство широко применимо во время лечения больных онкологическими заболеваниями. Особенно эффективно лекарство «Золедроновая кислота» при влиянии на костные метастазы.

Это вещество не является вредным. При его использовании не обнаружено нежелательное влияние на естественное формирование, минерализацию и механические свойства костей человеческого скелета.

Подавляя процесс разрушения костной массы, это лекарство значительно снижает болевые ощущения у пациентов, которые его принимают. Этот препарат применим при лечении рака молочной железы и миеломы.

40% введенного вещества в организм человека с помощью инъекций выводится из него в неизменном виде через почки, а остальное количество взаимодействует с костной тканью и выводится медленными темпами. Этот процесс не зависит от дозировки препарата.

Показания к применению

Селективное воздействие бисфосфоната на костную ткань позволяет его использовать как вспомогательный компонент терапии различных тяжёлых патологий. Также препараты на основе золедроновой кислоты могут применяться для облегчения диагностики в некоторых случаях. Основными показаниями по применению являются:

1. Остеопороз и его разновидности, в том числе сенильный и постменопаузный остеопороз для повышения минеральной плотности костных тканей, а также его профилактика у больных остеопенией.
2. Наличие остеолитических очагов, а также множественная миелома.
3. Гиперкальциемия, возникшая на фоне роста злокачественных опухолей.
4. Остеолитические, смешанные, остеобластические костные метастазы новообразований (показана комплексная терапия).
5. Снижение риска компрессии головного мозга, переломов, а также снижение потребности хирургических вмешательств и лучевой терапии.
6. Деформирующий остеит.
7. Лечение отдельных последствий после приёма глюкокортикостероидных препаратов (в том числе и вызванный ими остеопороз).

Помимо этого, препарат может использоваться для оценки степени тяжести поражения костей больного, если патология не относится к онкологическим заболеваниям. Геронтологическая медицина также часто применяет медикаменты на основе золедроната, так как они способствуют дифференциации (делению) стволовых клеток, играющих важную роль в предотвращении дегенеративных патологий костных тканей.

Способы применения и дозирование лекарства

Поскольку вещество «Золедроновая кислота», применение которого направлено на ингибирование вредоносных процессов, разрушающих ткани, является не до конца изученным, дозировать и вводить его необходимо строго по инструкции.

При развитии костных метастазов и при миеломе назначается доза в 4 миллиграмма, которая вводится пациенту в течение пятнадцати минут внутривенно. Терапия продолжается от 21 до 28 дней. Во многих случаях продолжительность лечения больных раком груди и миеломой составляет один год, раком простаты – пятнадцать месяцев, прочими опухолями – девять месяцев. Наряду с лекарством «Золедроновая кислота» пациенты должны принимать определенную дозу кальция.

При гиперкальциемии препарат вводится в такой же дозе, повторный ввод назначается лишь после однонедельного промежутка в целях полного наступления клинического эффекта. Наряду с лекарством «Золедроновая кислота» назначаются петлевые диуретики.

Разовая доза вводимого препарата при любых симптомах недугов не должна превышать 4 мг, продолжительность ввода в организм раствора – не меньше пятнадцати минут, иначе можно ухудшить состояние больного и вызвать почечную недостаточность.

Лечение «Золедроновой кислотой» обуславливает постоянный контроль за показателем содержания в плазме крови креатинина перед каждым повторным введением лекарства.

Если первые назначения препарата вызывают почечную недостаточность, от лечения им отказываются. Если же риск приема лекарства оправдан, особенно при злокачественных опухолях, то терапию продолжают, но с постоянным анализом показателей содержания в плазме крови фосфора, кальция, магния, гемоглобина, гематокрита и креатинина.

Состав и форма выпуска

Помимо моногидрата золедроновой кислоты в дозировке 4 мг (латинский рецепт — Acidum zoledronicum), препарат содержит в виде вспомогательных элементов — 5,5 водный цитрат натрия и маннит. Активное вещество представляет собой кристаллический порошок белого цвета, имеющий плохую растворимость в воде и хорошую в гидроксиде натрия (NaOH).

Медикамент имеет одну форму выпуска — стеклянный флакон 5 или 10 мл на одну упаковку. Раствор без запаха, не имеет цвета. Для стационарной терапии выпускают коробки с 40 флаконами. Препарат следует оберегать от воздействия прямых солнечных лучей и хранить при комнатной температуре (не выше 25 градусов). Срок годности лекарства при условии, что флакон не открывали — 2 года; вскрытый инъекционный раствор должен храниться не более суток при холодной температуре.

Какие побочные действия возможны во время терапии этим лекарственным средством

Во время лечения гиперкальциемии реакции на препарат проявляются незначительные, но все же имеют место быть зафиксированными. Наблюдаются такие побочные действия «Золедроновой кислоты», как лихорадка, мышечные, суставные и костные боли, тошнота, рвота, зуд, сыпь, боли в груди, конъюнктивит, возбуждение, бессонница, повышенная тревожность, диарея, запоры, кашель и одышка, обострение инфекций мочеполовой системы.

Во время лечения метастазов наблюдаются случаи проявления головных болей, депрессии, повышенная тревога, обострение инфекций верхних дыхательных путей и мочеполовой системы, отсутствие аппетита, снижение массы тела, боли в спине и костях, обезвоживание организма, повышенная утомляемость, слабость, жар, отеки ног, дерматит, головокружения. А также может наблюдаться прогрессирование злокачественных новообразований.

Вот такие побочные действия «Золедроновой кислоты» могут сопровождать больных людей с остеопорозом и онкологическими недугами. Поэтому применяется в практике это лекарство с большой осторожностью.

Механизм действия

По истечении суток сывороточная концентрация не превышает 1% (Т1/2 0,24 – 1,87 ч). Период полувыведения остаточного вещества составляет 146 часов.

Около 70% соединения в крови циркулирует в несвязанном состоянии.

Скорость выведения не меняется от концентрации вещества, но коррелирует с клиренсом креатинина. Росто–весовые значения не меняют этот показатель. Почечная недостаточность средней и тяжелой степени уменьшают клиренс кислоты до 72 и 37% соответственно. Болезни гепатобилиарной системы не модифицируют метаболизм препарата.

Особенности применения рассматриваемого медикамента при беременности

Препарат «Золедроновая кислота» запрещено применять для лечения в период вынашивания ребенка. Влияние этого лекарства на плод подробно не исследовалось. Но поскольку на протяжении терапии вещество не выводится моментально из организма, есть вероятность его побочного влияния на развивающийся плод. Поэтому все пациентки предупреждаются о строгом соблюдении мер контрацепции во время лечения этим препаратом.

Не допускается также кормление ребенка грудью, если женщина проходит курс терапии с применением лекарства «Золедроновая кислота».

Если беременность наступила во время терапии, то рекомендуется абортирование пациентки в целях недопущения риска патологических нарушений развития плода.

Диета на фоне медикаментозного лечения

В прошлом бисфосфонаты использовались для предотвращения процессов коррозии металла, в текстильной и нефтяной промышленности. Сейчас они в сочетании с другими группами препаратов являются основой медикаментозной терапии остеопороза.

Эти химические вещества предупреждают выраженное уменьшение количества костных элементов. Поэтому их назначают при уменьшении минеральной костной плотности (остеопорозе) и при другой патологии с увеличенной вероятностью патологического перелома.

Это, например, болезнь Педжета, миелома, гиперпаратиреоз, замедление процессов формирования кости (несовершенный остеогенез), костные метастазы опухолевых образований.

Лечение остеопороза заключается не только в назначении лекарственных средств, но и соблюдении специальной диеты. Иначе, эффект от применения препаратов будет недостаточным. Питание должно быть сбалансированным и содержать все необходимые питательные вещества, минералы и витамины.

1. Рацион должен включать в себя продукты, богатые кальцием, цинком, магнием. К ним относятся: мясо нежирных сортов (индейка, кролик, курица, телятина), корнеплоды, тыква, помидоры, все виды капусты, зеленые овощи (особенно листовые), грецкий орех, кешью, арахис, миндаль, все фрукты и ягоды, молочные продукты (натуральные йогурты, молоко, творог, кефир, сыворотка), белые грибы, бобовые, греча, овес, перловая крупа, пшено, рис, куриное яйцо. Очень полезны при остеопорозе морепродукты, морская рыба.
2. Исключить из питания необходимо продукты, мешающие нормальному усвоению кальция организмом: сладости, шоколад, кремовые кондитерские изделия, газированные и алкогольные напитки, кофе, крепкий чай, жирное мясо, майонез, соусы, маринады и консервированные блюда, фаст-фуд, копченые колбасы и сосиски, чипсы, снеки, еда с содержанием усилителей вкуса и красителей.
3. Блюда следует готовить путем отваривания или запекания. Допускается тушение продуктов с добавлением растительных масел.
4. Соблюдение питьевого режима обязательно при соблюдении любой диеты. Поэтому, при отсутствии противопоказаний, в сутки следует выпивать не менее 1,5-2 литров воды. Полезно пить фруктовые и овощные соки, минеральную воду. Кофе и черный чай можно пить в умеренном количестве.

Возможны ли взаимодействия с иными медикаментами

Несмотря на положительные о лекарстве «Золедроновая кислота» отзывы медиков, это средство пока еще вызывает много вопросов, поскольку его влияние на организм человека не до конца изучено. Поэтому неудивительно, что взаимодействие его с другими препаратами также в большей степени неизвестно.

На сегодня установлено, что медикамент «Золедроновая кислота» нужно с большой осторожностью применять с петлевыми диуретиками, могут вызываться осложнения заболеваний почек при одновременном приеме с талидомидом. Этот препарат несовместим с кальцийсодержащими растворами.

Стоимость и аналоги

Золедроновая кислота (цена за 4 мг в среднем составляет около 2800 рублей за упаковку) является относительно недорогим препаратом в своей ценовой категории. При этом на сегодняшний день не так просто найти именно этот препарат — существует множество дженериков, имеющих общее действующее вещество. Их стоимость может варьироваться от 2000 до 20000 рублей. К наиболее распространённым дженерикам лекарства — практически все показания к применению аналогичны с оригинальным средством — относятся:

• Золерикс — препарат является, возможно, самым экономичным вариантом — от 1400 рублей;
• Верокласт — от 3500 рублей;
• Резокластин — за упаковку придётся отдать 4900 рублей;
• Золедрэкс лиофилизат — 5000 рублей;
• Резорба — около 6000 рублей;
• Зомета — 11000 рублей и выше;
• Акласта — 18000 рублей.

Полноценные аналоги с другим действующим веществом должен назначать врач в зависимости от анамнеза пациента. При остеопорозе, к примеру, могут быть назначены таблетки Алендон, Осталон, Аредиа, Остемакс и Фосамакс, которые оказывают на костную ткань схожий с золедроновой кислотой эффект. Памиред, Памиредин и Помегара могут употребляться в комплексной противоопухолевой терапии, а медикаменты типа Бандрона, Бонефоса и Бондроната оказывают благотворное влияние при гиперкальциемии.

Опыт применения золедроновой кислоты (препарат Резорба) для лечения больных с костными метастазами

Частота метастатического поражения костной ткани на поздних стадиях рака молочной железы и предстательной железы достигает 75%, рака щитовидной железы – 60%, других видов рака – от 10 до 40%. Изменения костной ткани сопровождаются болью, патологическими переломами, другими явлениями, резко снижающими качество жизни больных. Улучшение качества жизни больных является одной из основных задач лечения на поздних стадиях рака.

В работе приведены результаты нескольких исследований отечественного препарата Резорба при лечении больных с метастатическим поражением костей. Показано, что Резорба является эффективным и безопасным препаратом из группы бисфосфонатов. Лечение Резорбой (внутривенная инфузия один раз в месяц) удобно для пациентов и может проводиться в амбулаторных условиях.

Во всех проведенных исследованиях показано, что Резорба быстро купирует болевой синдром, обеспечивает эффективную защиту костной ткани, подавляет деструктивные процессы в костях и способствует регенерации костной ткани, улучшая качество жизни онкологических больных. Препарат хорошо переносится, в том числе в сочетании с противоопухолевой терапией.

Таблица 1. Частота появления осложнений, связанных со скелетом, при метастазах в кости различных злокачественных опухолей

Таблица 2. Показания к применению бисфосфонатов

Таблица 3. Частота и структура нежелательных эффектов на фоне терапии Резорбой у больных множественной миеломой (n = 20)

Кости являются частым местом метастазирования многих злокачественных опухолей. Частота метастатического поражения костей скелета при раке молочной железы и предстательной железы составляет до 75%, при раке щитовидной железы – 60%, раке легких – 30–40%, раке почки – 20–25%, при раке яичников и опухолях желудочно-кишечного тракта – менее 10% [1]. Появление метастазов в кости при солидных опухолях сопровождается нарушением минерального обмена и структуры костей. Костные метастазы в свою очередь клинически могут проявляться болью, гиперкальциемией, патологическими переломами и сдавлением спинного мозга – так называемыми осложнениями, связанными со скелетом (skeletal related events, SRE), приводящими к ухудшению качества жизни и инвалидизации больных. Зачастую развитие SRE препятствует продолжению специфического противоопухолевого лечения и впоследствии негативно влияет на продолжительность жизни больных. Костные осложнения в ряде случаев требуют дополнительного хирургического вмешательства и проведения лучевой терапии. Частота таких осложнений варьирует в зависимости от характера опухоли (табл. 1) и интенсивности проводимого лечения [2].

Боль, возникающая при метастазах в кости, часто плохо локализуется и может зависеть от множества факторов, таких как разрастание опухолевых масс, нестабильность скелета, образование микропереломов и патологических переломов, химическая стимуляция болевых рецепторов цитокинами, высвобождающимися из опухолевых клеток. Боль и другие осложнения, вызванные метастатическим поражением костей, могут значительно ограничивать функции различных органов, при этом пациенты зачастую нуждаются в госпитализации и хирургических вмешательствах различного объема для их коррекции. Переломы позвонков приводят к изменению осанки, уменьшению роста, функциональным нарушениям и значительному ограничению подвижности. Все это резко снижает качество жизни больных [3].

Одним из жизнеугрожающих метаболических осложнений злокачественных опухолей является гиперкальциемия, которая встречается у 10–20% онкологических больных. На долю гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями, приходится около 45% всех случаев ее возникновения. Чаще всего гиперкальциемия развивается у пациентов с множественной миеломой (21–33%), раком легкого (7–16%), раком пищевода (6–28%) и раком молочной железы (5–23%) и может встречаться как при наличии метастазов в кости, так и без них [4]. В клинической практике под гиперкальциемией понимают концентрацию кальция в крови, превышающую верхнюю границу нормы – 2,6 ммоль/л. В зависимости от клинической значимости выделяют три степени гиперкальциемии: легкая – уровень кальция 2,6–3,0 ммоль/л, средняя – уровень кальция 3,0–3,38 ммоль/л и высокая – уровень кальция выше 3,38 ммоль/л. Симптомы проявления гиперкальциемии зависят от уровня кальция в крови и включают: сухость во рту, жажду, полиурию, запор, тошноту, рвоту, а в тяжелых случаях – почечную недостаточность и потерю сознания [2].

Наличие костных метастазов может быть подтверждено при помощи различных диагностических методов. Одним из наиболее доступных является рентгенография костей, которую применяют для определения уже довольно значительных костных деструкций. Наиболее часто для диагностики костных изменений используют радиоизотопное сканирование скелета. Однако для выявления ранних стадий бессимптомных метастазов этот метод является недостаточно точным. Так, ложно-позитивные результаты исследования могут отмечаться при дегенеративных и травматических повреждениях костной системы. Именно поэтому данные радиоизотопного исследования требуют обязательного рентгенологического подтверждения. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) не используются как скрининговые методы для выявления костных метастазов, но эти технологии могут применяться в дальнейшем для детального исследования аномальных зон, выявленных при сканировании или прямой рентгенографии. Позитронно-эмиссионное томографическое (ПЭТ) сканирование в настоящее время рекомендуется проводить тем больным, для которых хирургическое лечение потенциально возможно. При сравнении ПЭТ и традиционного радиоизотопного сканирования чувствительность методов составила 96 и 66% соответственно [5]. Сейчас для лечения метастатического поражения костей существует солидный арсенал методов:

• системная специфическая противоопухолевая терапия;
• локальное воздействие (хирургические вмешательства, лучевая терапия);
• сопроводительная терапия, направленная на подавление костной резорбции (бисфосфонаты);
• анальгезирующая терапия.

Клинические и экспериментальные исследования в области биологии развития костных метастазов позволили разработать новый класс препаратов, названных бисфосфонатами. Бисфосфонаты – это группа препаратов, основой структуры которых является пирофосфат, эндогенное соединение, регулирующее преципитацию и удаление минералов из кости. Бисфосфонаты, так же как и пирофосфат, связываются с кристаллами гидроксиапатита кости и предотвращают их рост и растворение. В отличие от пирофосфата, основной структурой которого является группа «фосфор – кислород – фосфор» (Р–О–Р), бисфосфонаты содержат структуру «фосфор – углерод – фосфор» (Р–С–Р), которая очень стабильна и устойчива к ферментативному гидролизу, благодаря чему бисфосфонаты прочнее связываются с костью [4]. Основными показаниями для применения препаратов группы бисфосфонатов являются метастатическое поражение костей при злокачественных опухолях и гиперкальциемия. В группу бисфосфонатов входят: золедроновая кислота (золедронат), ибандроновая кислота (ибандронат), клодроновая кислота (клодронат), памидроновая кислота (памидронат). Бисфосфонаты, наиболее часто используемые в клинической практике, представлены в таблице 2 [2].

Обычно бисфосфонаты хорошо переносятся больными. Самые частые побочные эффекты – гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгии, миалгии и обострение болей в костях), повышенная утомляемость, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (более выраженные у препаратов третьего поколения – вплоть до эрозивных эзофагитов и гастритов), также могут появляться слабость, одышка и отеки. Эти симптомы обычно выражены слабо, быстро проходят самостоятельно или требуют минимальной медикаментозной коррекции. При внутривенном применении бисфосфонатов возможно нарушение функции почек, особенно у пациентов с сопутствующими почечными заболеваниями, что требует постоянного мониторинга уровня креатинина [6]. Единственным серьезным, но редким осложнением применения золедроната является остеонекроз челюсти, чаще нижней. При непрерывной терапии золедроновой кислотой в течение 12 месяцев остеонекроз челюсти развивается с частотой до 1%, при более длительном непрерывном лечении риск развития осложнения несколько увеличивается. Природа возникновения этого типа осложнений до конца неясна. К факторам риска развития остеонекроза челюсти относятся удаление зуба (или другая травма в полости рта), воздействие системных факторов (иммуносупрессия, химиотерапия, бисфосфонаты), а также злокачественное новообразование кости (как первичное, так и метастатическое) [2].

Золедроновая кислота (золедронат) – представитель третьего поколения сильнодействующих бисфосфонатов, который содержит второй атом азота в своем гетероциклическом кольце и обладает наиболее высокой антирезорбтивной активностью. Аминобисфосфонаты обладают способностью как подавлять активность остеокластов и снижать резорбцию костной ткани при метастазах опухоли, так и влиять на клеточное микроокружение в кости, препятствовать адгезии опухолевых клеток благодаря подавлению активности ряда ферментов [4]. Стоит отметить, что именно для золедроната в исследованиях in vitro показана прямая противоопухолевая активность в отношении клеток рака молочной железы, предстательной железы и рака легкого за счет снижения клеточной пролиферации, индукции апоптоза, подавления адгезии и инвазии в костный матрикс. Эти данные подтверждены рядом клинических исследований, показавших способность золедроновой кислоты потенцировать эффект цитостатиков [7, 8]. Отечественный препарат Резорба (, Россия, г. Москва) относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Резорба представляет собой золедроновую кислоту, расфасованную по 4 мг в один флакон, для внутривенного введения 1 раз в 28 дней в виде 15-минутной инфузии. Показаниями к применению являются:

• остеолитические, остеобластические и смешанные метастазы солидных опухолей; остеолитические очаги при множественной миеломе;
• гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

В Самарском областном клиническом онкологическом диспансере лечение золедронатом (препарат Резорба) было назначено четырем больным раком молочной железы с множественным метастатическим поражением костей [9]. Все пациентки исходно имели выраженный болевой синдром до 4-й степени по шкале ВОЗ. Препарат вводили внутривенно капельно 1 раз в 30 дней, каждая из пациенток получила по два введения. У всех больных после первой же инфузии препарата было отмечено снижение болевого синдрома на 1 балл. После двух введений у одной больной отмечена стабилизация болевых ощущений, у трех – дальнейшее уменьшение болевого синдрома, что способствовало улучшению качества их жизни. При контрольном сканировании, проведенном после двух курсов применения Резорбы, у всех пациенток отмечена стабилизация метастатического процесса в костях скелета. Концентрация кальция в сыворотке крови во всех случаях находилась в пределах нормы, концентрация фосфора сохранялась на нижних границах нормы. Побочные эффекты исследователями не описаны.

В Московской онкологической больнице № 62 Красногорского района лечение Резорбой было проведено 11 пациентам, имеющим множественные метастазы в кости скелета [10]. Наличие метастазов подтверждено при рентгеновском исследовании, сканировании костей скелета, компьютерной томографии и морфологически. По характеру очагов в костях выявлены остеолитические и смешанные метастазы. У всех пациентов исходно отмечался выраженный болевой синдром, обусловливавший нарушение общего состояния 2–4-й степени по шкале ВОЗ, вызванный метастатическим поражением. Препарат Резорба вводили 1 раз в 28 дней, пациенты получили по 1–2 введения. Аллергических и побочных реакций при применении Резорбы не отмечено. Гриппоподобного синдрома, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта не выявлено. Местных реакций в месте введения не было. Отсроченные нежелательные реакции авторами не описаны. Концентрация кальция в сыворотке крови не выходила за пределы нормы, концентрация фосфора сохранялась на нижних границах нормы. Так же как и в предыдущем исследовании, после первого введения препарата Резорба у всех больных было отмечено снижение болевого синдрома на 1 балл, после двух инфузий стабилизация болевых ощущений наблюдалась в 25% случаев, дальнейшее уменьшение интенсивности болевого синдрома – в 75%.

В Новосибирском городском гематологическом центре было проведено изучение эффективности препарата Резорба в отношении предупреждения и/или снижения частоты развития скелетных осложнений у больных множественной миеломой. В исследование было включено 30 пациентов в возрасте от 38 до 76 лет, из них первичных – 18 (60%) [11]. Остальным 12 больным на момент включения уже было проведено противоопухолевое лечение, в результате которого у 2 (6,6%) больных была отмечена частичная регрессия процесса, у 7 (23,3%) – стабилизация, у 3 (10,1%) – прогрессирование заболевания с нарастанием остеодеструктивного процесса. Все пациенты на момент включения в исследование получали курсы полиохимиотерапии (MPV: мелфалан, винкристин, преднизолон; М-2: мелфалан, винкристин, циклофосфамид, ломустин, преднизолон; МР: мелфалан, преднизолон), а также терапию бортезомибом в монорежиме или в комбинации с дексаметазоном либо МР. Пациенты были разделены на 2 группы. Больным первой группы (20 человек) на фоне стандартной химиотерапии вводили Резорбу каждые 4 недели в дозе 4 мг внутривенно капельно в течение 15 минут. Дополнительно перорально назначали препараты кальция в дозе 500 мг в сутки с витамином D в дозе 400 МЕ в сутки. Группу сравнения составили 10 пациентов, получавших аналогичное лечение без дополнительной терапии бисфосфонатами.

Обязательный комплекс обследования, проведенный перед началом лечения Резорбой и после 6–8 курсов, включал в себя сбор жалоб, анамнез, физикальное обследование, оценку общего состояния больного (по ВОЗ), оценку интенсивности болевого синдрома (по шкале ВОЗ), клинический и биохимический анализы крови с обязательным исследованием уровня креатинина, мочевины, кальция и фосфора, общий анализ мочи. Была выполнена рентгенография всех отделов позвоночника и всех плоских костей, проксимальных отделов плечевых и бедренных костей. Исследование других костей выполнялось по клиническим показаниям.

По данным рентгенографии, у большинства пациентов обеих групп до начала терапии определялись множественные очаги деструкции костной ткани: у 18 больных (90%) – в исследуемой группе и у 8 (80%) – в группе контроля. Костные осложнения в виде патологических и компрессионных переломов тел позвонков отмечены у 12 больных (60%) в исследуемой и у 5 больных (50%) – в контрольной группе. Гиперкальциемия и гиперфосфатемия, по данным биохимического исследования крови, наблюдались у 30% больных в обеих группах. При оценке болевого синдрома по шкале ВОЗ выявлено следующее: 0 баллов – у 11 (55%) пациентов исследуемой группы и у 5 (50%) из группы сравнения; 1 балл – у 6 (30%) и 3 (30%); 2 балла – у 3 (15%) и 2 (20%) больных соответственно. Следует отметить, что, согласно критериям шкалы ВОЗ, до начала терапии оценка общего состояния 0–1 балл была зарегистрирована у 11 больных из исследуемой группы и у 5 – из группы контроля, 2–3 балла – у 9 и 5 человек соответственно.

Оценка эффективности препарата Резорба проводилась после 6–8 циклов терапии. 12 пациентам (60%) было проведено 8 циклов, 8 (40%) – 6 циклов лечения. По данным рентгенографии костей, стабилизация остеодеструктивного процесса наблюдалась у 90% пациентов исследуемой группы (у 18 из 20) и у 70% (7 из 10) из группы контроля (р

Следует отдельно отметить, что из 3 пациентов, включенных в исследование в фазе прогрессирования заболевания и получавших терапию золедроновой кислотой (Резорбой), у двух к концу лечения достигнута стабилизация остеодеструктивного процесса и костные осложнения отсутствовали. Уменьшение болевого синдрома большинство пациентов исследуемой группы отмечали уже после первой инфузии Резорбы. Полное купирование болевого синдрома достигнуто уже после 2-го введения препарата, а потребность в периодическом применении анальгетиков сохранялась только у 3 (15%) пациентов из исследуемой группы. При этом улучшилось качество жизни больных, им не требовался посторонний уход, в отличие от пациентов контрольной группы, в которой у 30% больных сохранялась потребность в приеме анальгетиков (то есть была в 2 раза выше (р

При исследовании концентраций кальция и фосфора в сыворотке крови в динамике снижение данных показателей отмечено у 20 (100%) пациентов исследуемой группы и у 7 из 10 (70%) больных группы контроля. Концентрация гемоглобина, количество эритроцитов и лейкоцитов во время лечения Резорбой оставались неизменными. Отрицательного влияния на функциональное состояние почек золедроновая кислота (препарат Резорба) не оказывала, все исследованные показатели функции почек соответствовали норме. Побочные эффекты при введении Резорбы отмечены у 30% больных (у 6 из 20) и представлены в таблице 3. Однако все эти симптомы соответствовали легкой степени тяжести, легко купировались и не требовали отмены препарата.

В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН также проведено исследование эффективности препарата Резорба в плане снижения интенсивности болевого синдрома и предупреждения и/или снижения частоты развития костных осложнений у больных раком легкого с метастазами в кости [12]. В исследовании приняли участие 13 больных в возрасте от 33 до 72 лет, получивших 63 введения Резорбы. У всех больных на момент включения в исследование была IV стадия распространенности заболевания. По морфологическому типу у 8 пациентов (61,5%) был диагностирован немелкоклеточный рак легкого (5 – аденокарцинома, 3 – плоскоклеточный рак), у 5 пациентов (38,5%) – мелкоклеточный рак легкого. Необходимо отметить, что 2 больных имели длительный анамнез заболевания (более 12 месяцев), у 3 пациентов кости были единственным местом метастазирования рака. У всех больных наличие метастазов в кости подтверждено радиоизотопным, рентгеновским, КТ- и/или МРТ-методами исследования, в некоторых случаях проводилось ПЭТ-исследование. Рентгенологический контроль в процессе лечения препаратом Резорба проводился всем пациентам.

На момент включения все больные жаловались на боли различной локализации от незначительной до сильной (I–IV ст. по шкале CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events – Критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений)) и использовали в качестве обезболивания неопиоидные анальгетики и даже препараты наркотического ряда. В процессе лечения бисфосфонатом Резорба пациенты 1 раз в 3 дня оценивали интенсивность болей по шкалам, специально подобранным для данного исследования: визуально-аналоговой шкале, шкале вербальных оценок и мимической шкале оценки боли. Для объективной оценки динамики болевого синдрома пациенты или их родственники ежедневно заполняли график приема обезболивающих препаратов в период лечения. Оценка общего состояния для всей группы пациентов перед началом лечения Резорбой по шкале ВОЗ-ECOG составляла ≥ 2, что свидетельствовало о значительном снижении качества жизни. У всех больных перед каждым введением препарата производили забор крови на биохимический анализ с обязательным исследованием уровня креатинина, щелочной фосфатазы и кальция.

На момент включения в исследование трое пациентов получили курс паллиативной лучевой терапии с обезболивающей целью, однако специфического противоопухолевого лечения они не получали; у пяти больных наличие метастазов в кости было диагностировано одновременно с основным онкологическим диагнозом, поэтому они также не получали никакого лечения; в анамнезе у пяти пациентов уже были многократные циклы цитостатической терапии с использованием различных препаратов – этопозида, цисплатина, карбоплатина, доксорубицина, арабинопиранозилметил нитрозомочевины, гемцитабина, паклитаксела, иринотекана, винкристина и др., на фоне которых при очередном обследовании были выявлены метастазы в кости, после чего к основному лечению присоединяли бисфосфонаты. У одного больного еще перед началом лечения в рамках нашего исследования по данным КТ отмечался компрессионный перелом на уровне Th8 тела позвонка. Троим больным перед назначением Резорбы с обезболивающей целью был проведен курс лучевой терапии.

Клиническую эффективность проводимой терапии оценивали по следующим показателям: изменение выраженности болевого синдрома, отсутствие новых очагов поражения костей и репарация костных метастазов по данным рентгеновских исследований. В исследуемой группе больных каждый пациент получил от 3 до 9 (в среднем 6) введений Резорбы по 4 мг в виде 15–30-минутной инфузии в среднем каждые 30 дней (26–34 дня). Лечение в основном проводилось в амбулаторных условиях. До начала лечения гиперкальциемии не было выявлено ни у одного из 13 больных. В процессе лечения гипокальциемия и повышение уровня креатинина в плазме крови не зарегистрированы. Непосредственных побочных реакций во время инфузии не было зафиксировано ни у одного больного.

Повышение уровня щелочной фосфатазы перед лечением было выявлено у 6 больных (46,1% от общей группы), нормализация показателя отмечена у 4 из них (67%) уже после 2–4 инфузий Резорбы. У 2 пациентов зафиксировано снижение уровня щелочной фосфатазы, однако нормальный уровень не был достигнут, возможно, вследствие ограниченного срока наблюдения. На протяжении всего периода введения Резорбы у 8 больных (61,5%) рентгенологически новых очагов в костях за период наблюдения выявлено не было. Новые метастатические очаги в костях появились у 2 больных (15,4%) после двух и шести инфузий Резорбы, то есть через 2 и 8 месяцев после начала лечения соответственно.

Патологические переломы выявлены у 4 больных (30,8%), из них у 3 (23,1%) – в процессе терапии золедроновой кислотой. У одного из этих пациентов появилась клиника компрессии спинного мозга, что не удалось подтвердить рентгенологически из-за тяжести состояния. У двух больных патологические переломы были зарегистрированы рентгенологически: у одного больного компрессионный перелом на уровне тел L1–4 позвонков был выявлен после 1-й инфузии Резорбы; у второго – патологический перелом правой бедренной кости был обнаружен в области ранее выявленного метастаза. Один больной (7,7%) перед включением в исследование уже получал курс лучевой терапии по поводу компрессионного перелома Th8.

При рентгенологическом контроле у 50% больных была зафиксирована репарация костной ткани разной степени интенсивности после 1–5 курсов (в среднем после 3 курсов) лечения Резорбой. Интенсивность болевого синдрома, выявленного у всех больных перед началом лечения Резорбой, в процессе лечения снижалась. После 2–3 инфузий препарата жалобы на боли прекратились у 12 (92,3%) больных, и только один пациент отмечал усиление болей в костях. При анализе дневников пациентов, состоящих из трех шкал оценки интенсивности боли (субъективная оценка) и графика приема анальгетиков (объективная оценка), обращает на себя внимание усиление болей на 2–5-е сутки после инфузии Резорбы у 9 пациентов (69,2%). Однако в течение последующих 26–34 дней между курсами лечения бисфосфонатом пациенты отмечали снижение болевого синдрома до минимального уровня на 13–25-е сутки лечения.

Спустя 60–86 дней (в среднем 73 дня) после начала лечения в 69,2% случаев пациенты прекращали использовать обезболивающие препараты, в 30,8% случаев снижали дозы принимаемых анальгетиков. В 40% случаев отмечено несоответствие оценки боли пациентами по шкалам интенсивности болевого синдрома и дозировкам используемых обезболивающих препаратов. Среди побочных явлений при введении Резорбы наиболее часто встречалась лихорадка на 2–3-и сутки у 3 больных (23,1%), которая соответствовала легкой степени тяжести и быстро купировалась приемом жаропонижающих средств. Концентрации гемоглобина, лейкоцитов, эритроцитов и нейтрофилов на фоне применения Резорбы не изменялись. В проведенном исследовании регулярный биохимический мониторинг не выявил отрицательного влияния Резорбы на функциональное состояние почек, несмотря на параллельно вводимые нефротоксичные цитостатики.

Таким образом, результаты вышеизложенных исследований показали, что Резорба является эффективным и безопасным препаратом из группы бисфосфонатов. Лечение Резорбой удобно для пациентов, так как препарат вводится в виде кратковременной инфузии 1 раз в месяц, что легко может быть проведено в амбулаторных условиях. Во всех проведенных исследованиях показано, что Резорба быстро купирует болевой синдром, обеспечивает эффективную защиту костной ткани, подавляет деструктивные процессы в костях и способствует регенерации костной ткани, улучшая качество жизни онкологических больных. Препарат хорошо переносится, в том числе в сочетании с противоопухолевой терапией. Полученные данные позволяют надеяться на то, что препарат Резорба может занять достойное место в сопроводительной терапии больных с метастастатическим поражением костей различной этиологии.

Мнение специалиста

Сегодня существует много препаратов, действующим началом которых является золедроновая кислота. Производители обещают очень хороший терапевтический эффект от их применения. На практике же не всегда он такой.

Да и переносятся многими пациентами препараты тяжело. Поэтому перед началом лечения нужно взвесить все за и против.

Евгений Васильевич, врач-травматолог

Медикаменты с содержанием золедроновой кислоты отпускаются строго по рецепту доктора. Хранить их нужно в темном и недосягаемом для детей месте, при t максимум 25 градусов.

Возможные нежелательные эффекты

На фоне терапии золедроновой кислотой возможно появления ряда отрицательных реакций со стороны:

• ЦНС: головные боли, головокружение, изменения вкуса, проблемы со сном, заторможенность, гипостезия, беспокойство, помрачение сознания;
• дыхательных путей: кашель, одышка;
• органов пищеварения: боли в брюшной полости, диарея, запор, ксеростомия, стоматиты, анорексия, тошнота и рвота;
• органов чувств: воспаление слизистой оболочки глаз, падение остроты зрения, отслойка сетчатки, глаукома;
• сердечно сосудистой системы: повышение или понижение кровяного давления, низкий сердечный ритм;
• кожи: гипергидроз, высыпание, зуд;
• локомоторной системы: боль в мышцах и суставах, скованность в движениях, судороги, некроз костей челюсти, атипичный перелом бедра;
• мочевыделительных органов: почечная недостаточность, появление крови и белка в моче;
• аллергические реакции: крапивная лихорадка, анафилаксия.

Вначале лечения может наблюдаться лихорадка, слабость, ломота и боль в костях. Обычно «постдозовые» симптомы проходят в течение первых 72-х часов.

Режим дозирования

Золедроновая кислота вводится в виде медленных внутривенных инфузий (не менее 15 минут). Раствор готовят в стерильных условиях.

Сначала 4 гр. порошка разводят в 5 мл воды для инъекции, затем полученный раствор добавляют или в 100 мл физраствора или 5% декстрозы. Недопустимо хранение готового раствора. Кратность введения 1 раз в 12 месяцев.

Перед началом и во время лечения нужно обеспечить достаточное поступление жидкости в организм, но стоит избегать ее избытка. Если с продуктами поступает мало кальция и витамина Д, то их необходимо принимать дополнительно.

Лечение особых групп больных

Золедроновая кислота и препараты на ее основе противопоказаны для лечения женщин в период ожидания ребенка и кормления грудью, а также для назначения в педиатрии, так как нет фактов доказывающих безопасность применения у таких пациентов.

Нет достаточных сведений относительно безопасности применения у лиц страдающих тяжелой печеночной и почечной недостаточностью, поэтому не стоит ее назначать таким гражданам.

При назначении пациентам с аномалиями почек с клиренсом креатина более 35 мл/мин корректировка схемы терапии не требуется.

Отзывы

Пациенты, применявшие препарат для лечения онкологических заболеваний и остеопороза, оставляют благодарственные отзывы.

Павел, 60 лет: «Три месяца назад у меня диагностировали рак предстательной железы. Диагностика показала, что метастазов в организме нет. Незамедлительно начали лечение препаратами с золедроновой кислотой и курс химиотерапии. Внутривенные вливания проводили раз в неделю, побочных эффектов не ощутил».

Мария, 70 лет: «Упала на даче с лестницы и сломала руку. Врач объяснил, что причиной всему стал остеопороз и хрупкость костей. Выписал лечение и предложил выбрать препарат золедроновой кислоты с любым названием, поскольку действие у всех одинаковое. Нашла в аптеке «Золерикс» по доступной цене. Медикамент помог, кости срослись быстро».

Ольга, 55 лет: «Поставили диагноз рак молочных желез с метастазами в костях. Мысленно попрощалась с жизнью. Но врач приободрил, назначил лучевую терапию и «Золедроновую кислоту». После курса лечения, сдала анализы. Выяснилось, что опухоль уменьшилась в размерах, и метастазирование прекратилось».